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腦膠質瘤作為一種高浸潤性、高轉移性的腫瘤，因其預后差、死亡率高、復發率高等挑戰，被認為是最具侵襲性的惡性腦腫瘤之一。雖然，目前臨床上已采用手術切除、放療、化療等多種方法來治療腦膠質瘤，但其預后仍較差，中位總生存期僅為14-17個月。由于血腦屏障（BBB）的限制，目前發展的大部分抗腫瘤藥物難以穿越BBB到達腫瘤部位，對腦膠質瘤的治療效果不佳；此外，由于這些藥物缺乏腫瘤特異性，易導致嚴重的毒副作用和耐藥性。提高抗腫瘤藥物在腦膠質瘤中的遞送和療效，實現原位腦膠質瘤的按需高效治療仍極具挑戰性。

近日，中國科學院上海藥物研究所研究員柳紅和南京大學教授葉德舉合作，在腦膠質瘤靶向激活的有機共組裝納米診療探針用于原位腦膠質瘤的近紅外熒光-磁共振雙模態成像和化療-光動力聯合治療的研究方面取得進展。相關成果以 Controlling Disassembly of Paramagnetic Prodrug and Photosensitizer Nanoassemblies for On-Demand Orthotopic Glioma Theranostics為題于近日發表在 ACS Nano上。

研究團隊基于分子共組裝和可控解組裝策略，分別合成了αvβ3整合素靶向、谷胱甘肽響應的順磁性近紅外光敏探針（PPa-RGD）和喜樹堿前藥（CPT-RGD）；通過優化這兩個分子的共組裝比例，制備了兼具生理穩定性和協同治療的共組裝納米診療探針（Co-NP-RGD）（圖1）。通過靜脈給藥后，Co-NP-RGD相比小分子藥物能有效延長血液循環時間，并借助表面存在的大量cRGD靶向基團，穿越BBB，靶向遞送到原位腦膠質瘤細胞（U87MG和U251）中，一方面產生增強的核磁共振成像造影信號用于定位處于腦部的原位腦膠質瘤；另一方面，在腦膠質瘤細胞內高濃度谷胱甘肽作用下，發生快速解組裝，同時釋放出喜樹堿原藥（CPT）和近紅外光敏劑（PPa），從而恢復光動力治療功能，產生增強的近紅外熒光信號用于監測藥物的釋放和蓄積。此外，釋放的小分子卟啉光敏劑進一步與腫瘤細胞內的白蛋白結合，能延長光敏劑分子在腫瘤細胞內蓄積，而同時釋放的喜樹堿可以抑制乏氧誘導因子HIF-1α，進而改善腦膠質瘤組織中的乏氧環境，增強對深層原位腦膠質瘤的光動力治療療效。在雙模態成像信號的指導下，用低劑量的690 nm激光（0.2 W/ cm 2）照射小鼠的原位腦膠質瘤，產生化療-光動力治療協同治療，能有效延緩了原位腦膠質瘤的生長，并延長小鼠的生存期，實現對原位腦膠質瘤的高效協同治療（圖2）。該研究設計的分子共組裝和可控解組裝策略，可以進一步應用于構建其他腫瘤靶向和激活的納米藥物以產生癌癥的聯合治療效果，促進癌癥的診療。

相關研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金、南京大學卓越計劃、中國博士后科學基金等項目的資助。

圖1 共組裝納米診療探針的結構及作用機理圖

圖2 小鼠體內原位腦膠質瘤的近紅外熒光-核磁共振雙模態成像和化療-光動力聯合治療研究

來源：中國科學院上海藥物研究所

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關鍵詞： 聯合治療 光動力治療 谷胱甘肽 中國科學院 納米藥物