近日，山東省藥械集中采購(gòu)平臺(tái)一則公告，讓SMA再度進(jìn)入大眾視野。公告顯示，SMA口服藥利司撲蘭主動(dòng)申請(qǐng)降價(jià)，調(diào)整后價(jià)格為每瓶1.45萬(wàn)元。按年齡體重計(jì)算，價(jià)格調(diào)整后最大使用劑量患者年治療費(fèi)用將低于45萬(wàn)元。據(jù)了解，利司撲蘭今年將繼續(xù)參與國(guó)家醫(yī)保談判。而就在去年年底，經(jīng)歷談判代表的“靈魂砍價(jià)”，用于治療SMA的“天價(jià)藥”諾西那生鈉注射液納入國(guó)家醫(yī)保，每支價(jià)格從70萬(wàn)元直降到3.3萬(wàn)元，一時(shí)引發(fā)熱議。

SMA即脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy），是一類由脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性導(dǎo)致肌無(wú)力和肌萎縮的遺傳性肌肉疾病。SMA為嬰幼兒中第二常見的致死性常染色體隱性遺傳病，人群攜帶率為1/72-1/47，發(fā)病率為1/10000-1/6000。雖然SMA治療藥物已納入醫(yī)保或正在積極進(jìn)入醫(yī)保的路上，但其終生治療費(fèi)用對(duì)大部分家庭而言，仍然十分昂貴，且患者的治療為修正治療而不能根治。因此，SMA攜帶者篩查才是最有效的應(yīng)對(duì)方式。

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有研究表明，三代SMA（基于三代測(cè)序）是相比qPCR、MLPA等傳統(tǒng)檢測(cè)方法，對(duì)遺傳病的覆蓋更全面，檢測(cè)更精準(zhǔn)，有重大應(yīng)用價(jià)值。今日，貝瑞基因向外界公布了三代科研的最新進(jìn)展：由公司參與完成的三代SMA（脊髓性肌萎縮癥）臨床回顧性研究成果，已近期發(fā)表于分子診斷領(lǐng)域權(quán)威國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Molecular Diagnostics（即時(shí)IF=5.568）。

據(jù)介紹，SMA攜帶者分三種情況：91-94%的攜帶者只有一個(gè)正常功能的SMN1拷貝（1+0），2-5%的攜帶者含有兩個(gè)SMN1拷貝，但其中一個(gè)包含致病點(diǎn)突變（1+1D），另外4%為沉默型攜帶者，即有兩個(gè)SMN1拷貝，但都位于同一條染色體上（2+0）。目前qPCR、MLPA等傳統(tǒng)基因檢測(cè)方法無(wú)法檢測(cè)1+1D和2+0攜帶者，殘余風(fēng)險(xiǎn)最高可達(dá)1/415（1/1245-1/415）。

貝瑞基因三代事業(yè)部總監(jiān)任志林表示，三代測(cè)序具有超長(zhǎng)讀長(zhǎng)、無(wú)GC偏好、對(duì)高度重復(fù)等復(fù)雜區(qū)域也能夠準(zhǔn)確測(cè)序等技術(shù)優(yōu)勢(shì)，且技術(shù)成本持續(xù)下降，2025年將實(shí)現(xiàn)與二代測(cè)序成本持平。在此基礎(chǔ)上，貝瑞基因開發(fā)出三代SMA基因全面檢測(cè)（Comprehensive analysis of SMA, CASMA）技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)SMN1及SMN2基因近30kb全長(zhǎng)序列的高效率三代HIFI測(cè)序。CASMA還能同時(shí)檢測(cè)SMN1及SMN2基因拷貝數(shù)、全基因范圍內(nèi)致病性SNVs及Indels，并主動(dòng)提示沉默型“2+0”的攜帶風(fēng)險(xiǎn)。

此次三代SMA回顧性臨床研究，CASMA一次性精準(zhǔn)檢測(cè)所有337例樣本的SMN1及SMN2基因拷貝數(shù)，對(duì)SMN1拷貝數(shù)缺失的檢測(cè)靈敏度高達(dá)100%。CASMA還成功檢測(cè)出4例會(huì)被qPCR、MLPA等傳統(tǒng)方法漏檢的SMN1基因點(diǎn)突變攜帶者（1+1D）。通過(guò)專利分析方法，CASMA直接預(yù)測(cè)出全部7例（來(lái)自4個(gè)家系）已知“2+0”型攜帶者。數(shù)據(jù)顯示，CASMA能大大改善SMA患者基因診斷及預(yù)后判斷，提高SMA新生兒基因篩查效率，將攜帶者檢出率從91-94%提高到98%以上，將殘余風(fēng)險(xiǎn)降低4-5倍。

據(jù)介紹，三代SMA只是貝瑞基因三代測(cè)序臨床轉(zhuǎn)化體系中的一塊拼圖，無(wú)論是科研還是產(chǎn)品落地，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止于此：不久前，由貝瑞基因提供技術(shù)支持的三代CAH（先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥）臨床回顧性研究成果，發(fā)表于檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域權(quán)威國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Clinical Chemistry（即時(shí)IF=11.784）；更早一些，2021年上半年，公司發(fā)起了地中海貧血基因圖譜（TiGA）計(jì)劃。2021年7月，由貝瑞基因提供技術(shù)支持的三代地貧多中心臨床前瞻性研究成果在The Journal of Molecular Diagnostics上發(fā)表。

截至目前，貝瑞基因已將三代測(cè)序技術(shù)觸達(dá)多種罕見病，三代地貧、三代CAH、三代SMA等產(chǎn)品相繼落地。其中，三代地貧檢測(cè)試劑盒近期取得醫(yī)療器械注冊(cè)倫理批件，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。三代CAH和三代SMA技術(shù)則在2022年雙雙取得發(fā)明專利證書。

至于三代測(cè)序的下一站應(yīng)用場(chǎng)景，貝瑞基因表示，是要“一鍵解決”單基因全病種檢測(cè)。根據(jù)貝瑞基因官方介紹，因?yàn)楣镜母鞣N產(chǎn)品是高度兼容，所以更容易實(shí)現(xiàn)一次性解決多種疾病，而從一到多，準(zhǔn)確性不會(huì)受到影響。

“根據(jù)貝瑞基因目前的發(fā)展策略，是在三代測(cè)序儀上開發(fā)單病的復(fù)雜結(jié)構(gòu)基因突變或者基因結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的單病一次性測(cè)定方法和試劑盒；未來(lái)則是隨著臨床的驗(yàn)證和市場(chǎng)的接受，逐漸將這些單一產(chǎn)品打包整合，讓越來(lái)越多的疾病納入到二代和三代的平臺(tái)上，形成一套有效的、能一次性測(cè)定指定病種致病基因情況的產(chǎn)品。”

任志林解釋到，其實(shí)大部分人在年輕時(shí)候都沒(méi)有什么遺傳病表型，但也都會(huì)面臨一定的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于每個(gè)個(gè)體來(lái)說(shuō)，如果把全基因組做了，風(fēng)險(xiǎn)基本上接近100%。“也就是說(shuō)，每個(gè)人都或多或少會(huì)有一些致病基因的攜帶情況，只不過(guò)因?yàn)槊系聽栠z傳，同一個(gè)致病基因在配偶身上同時(shí)攜帶的概率低，但一旦懈怠這個(gè)致病基因，就存在25%的生育下一代患兒的風(fēng)險(xiǎn)。”從疾病自身的角度來(lái)說(shuō)，CAH、地貧、FXS、SMA等，單病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并不高，但在生育過(guò)程中，夫妻雙方單個(gè)人攜帶的風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)是很高的，這也是治病基因攜帶者篩查市場(chǎng)的需求高漲的關(guān)鍵原因。

他也指出，目前在市場(chǎng)供給端方面，大陸地區(qū)還沒(méi)有特別成熟的實(shí)際應(yīng)用。在貝瑞基因看來(lái)，未來(lái)最大的應(yīng)用場(chǎng)景還是攜帶者篩查，隨著數(shù)據(jù)量越來(lái)越大，得到更廣泛的臨床認(rèn)可，市場(chǎng)也將迎來(lái)爆發(fā)。

關(guān)鍵詞： 治療費(fèi)用 提供技術(shù) 國(guó)際學(xué)術(shù)期刊